Ռիմեգեպանտը աշխարհում միակ CGRP ընկալիչների անտագոնիստն է, որն օգտագործում է բերանացի քայքայվող դեղահաբերի արտոնագրված տեխնոլոգիան և աշխարհում առաջին դեղամիջոցն է, որը կարող է օգտագործվել սուր միգրենի նոպաների բուժման և կանխարգելման համար։
2020 թվականի փետրվարի 27-ին ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչությունը (FDA) հաստատեց ռեմդեսիվիր պանիկոլ սուլֆատի դեղահաբերի շուկայահանումը Nurtec® ODT ապրանքանիշի ներքո։
Մինչ օրս, ակտիվ դեղագործական բաղադրիչ՝ ռեմեպիրիդ ստանալու հիմնական սինթետիկ ուղիները երկուսն են, որոնք բացահայտվել են սկզբնական արտադրողի՝ Bristol-Myers Squibb-ի կողմից՝ օգտագործելով (6S,9R)-6-(2,3-դիֆտորֆենիլ)-6,7,8,9-տետրահիդրո-9-[[տրիիզոպրոպիլսիլիլ]օքսի]-5H-:ցիկլոհեպտատրիենպիրիդին-5-ոն (միացություն 1) որպես մեկնարկային նյութ։
1-ին եղանակ. Ռեմեգապանը պատրաստվում է վեց փուլից բաղկացած ռեակցիայի միջոցով, որը ներառում է, ի թիվս այլ բաների՝ կետոնային խմբի վերականգնում նատրիումի բորոհիդրիդով, հիդրօքսիլային խմբի քլորացում տրիֆենիլֆոսֆինի և N-քլորսուկցինիմիդի միջոցով, քլորի ատոմի փոխարինում նատրիումի ազիդով, ապասիլիցիումացում տետրաբուտիլամոնիումի ֆտորիդով, կապակցում և ազիդային խմբի վերականգնում տրիմեթիլֆոսֆինի միջոցով: Եղանակը ներկայացված է ստորև (Նկար 3):
2-րդ ուղի. Օգտագործելով 1-ին միացությունը որպես մեկնարկային նյութ, ռեմեպամը սինթեզվում է երեք փուլով (տետրաիզոպրոպօքսիտիտանիումի, ալյումինի և պալադիումի միափուլ ռեակցիա ածխածնի վրա՝ հիմնական միջանկյալ 2a ստանալու համար, պաշտպանությունից ազատում՝ հիմնական միջանկյալ 2b ստանալու համար, և կապակցում): Ուղիղը ցույց է տրված ստորև (Նկար 4):
Ինչպես երևում է կառուցվածքային բանաձևից, դեղագործական ակտիվ բաղադրիչ Ռեմեգապան մոլեկուլն ունի երեք քիրալ կենտրոն: Ցիկլոհեպտանի 5-րդ դիրքում քիրալ ամինի ստեղծումը լուրջ մարտահրավեր է դեղագործական ակտիվ բաղադրիչի արտադրության մասշտաբների մեծացման համար: Հետագա հետազոտությունները կկենտրոնանան 2a/2b հիմնական միջանկյալ նյութերի սինթեզի գործընթացի բարելավման վրա:
CN114957247A արտոնագիրը նկարագրում է 2a/2b հիմնական միջանկյալ նյութերի պատրաստման մեթոդ. 3a միացությունը որպես մեկնարկային նյութ օգտագործելով՝ Լյուիսի ռեակտիվի հետ տեղի է ունենում ստերեոսելեկտիվ օղակի բացման ռեակցիա՝ 3b միացությունը առաջացնելու համար, որը այնուհետև ենթարկվում է Սուզուկիի ռեակցիայի, սիլանիզացման պաշտպանության, փոխարինման և պաշտպանության անկման՝ մոտավորապես 54% ընդհանուր ելքով ստանալով 2b հիմնական միջանկյալ նյութը: Մեթոդը ներկայացված է ստորև (Նկար 5):
CN116768938A արտոնագիրը նկարագրում է հիմնական միջանկյալ 2a-ն պատրաստելու մեթոդ. որպես մեկնարկային նյութ օգտագործելով կարբոնիլային միացությունը (4a), միջանկյալ 1-ը պատրաստվում է վերականգնման, TIPS պաշտպանության և 2,3-դիֆտորբրոմբենզոլի հետ ռեակցիայի միջոցով: Միջանկյալ 1-ը FeⅡ/EDTA կոմպլեքսային կատալիզատորի ազդեցությամբ ենթարկվում է ասիմետրիկ վերականգնման-ամինացման ռեակցիայի, ապա ենթարկվում է ամոնոլիզի 20% ջրային ամոնիակով՝ ստանալով հիմնական միջանկյալ 2a-ն (Նկար 6a):
Մեկ այլ գրականության մեջ (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.) նկարագրվում է 2b հիմնական միջանկյալ նյութի պատրաստման մեթոդ. 2-րդ միացությունը որպես հումք օգտագործելով, 2b հիմնական միջանկյալ նյութը ստացվում է AlⅢ/EDTA կատալիզի միջոցով: Մեթոդը հետևյալն է (Նկար 6բ):
CN116640811A/CN116083385A արտոնագրերը նկարագրում են 2a/2b հիմնական միջանկյալ նյութերի պատրաստման մեթոդ. 1/2 միացությունը որպես մեկնարկային նյութ օգտագործելով՝ 2a/2b հիմնական քիրալային միջանկյալ նյութերը անմիջապես ստացվում են միափուլ տրանսամինազային ռեակցիայի միջոցով: Այս գործընթացը ոչ միայն կարճ սինթետիկ քայլ ունի, այլև զգալիորեն բարելավում է 2a/2b հիմնական միջանկյալ նյութերի քիրալային ընտրողականությունը և արտադրողականությունը: Ավելին, պատրաստման մեթոդը բնութագրվում է մեղմ ռեակցիայի պայմաններով և անվտանգ հետմշակման գործողություններով, որոնք համապատասխանում են արդյունաբերական արտադրության պահանջներին (Նկար 7):
Քիրալային սպիրտային միացություն 4b-ն հիմնական քիրալային ամինային միջանկյալ նյութերի՝ 2a/2b-ի նախորդն է։ Ներկայումս հանրայնորեն հասանելի սինթետիկ ուղիները բաժանվում են երկու կատեգորիայի՝ քիմիական և քիմիոֆերմենտային։
Գրականության մեջ (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), սկզբնական ուսումնասիրությունն իրականացրած ընկերությունը նկարագրել է 4b-ն սինթեզելու ուղի՝ ասիմետրիկ վերականգնման միջոցով. դիմեթիլ 2,3-պիրիդինդիկարբօքսիլատը (5a) որպես մեկնարկային նյութ օգտագործելով, միջանկյալ 4a-ն ստացվել է Դիքմանի ցիկլացման և դեկարբօքսիլացման ռեակցիայի միջոցով, ապա քիրալային սպիրտային միացությունը սինթեզվել է ասիմետրիկ վերականգնման միջոցով՝ օգտագործելով մետաղական կատալիզատոր Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄՝ 100% փոխակերպմամբ և ee≥99.9% (Նկար 8):
Սկզբում հետազոտական ընկերությունը CN102066358B արտոնագրում նշել էր, որ դիկետոնային միացությունը (4a) վերականգնվել է մինչև 4b ֆերմենտատիվ մեթոդով, սակայն ռեակցիայի մասին կոնկրետ տեղեկություններ չէր բացահայտել։ Ավելի ուշ գրականության մեջ (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) նշվել էր, որ դիկետոնային միացությունը վերականգնվել է մինչև 4b ES-KRED-119 կետոնային ռեդուկտազի կատալիզի ներքո՝ 81% ռեակցիայի ելքով և 99.2% ee արժեքով (Նկար 9):
Վերոնշյալ ֆերմենտատիվ մեթոդում օգտագործված կետոնային ռեդուկտազ ES-KRED-119-ը գնվել է Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd.-ից: Shangke Biopharmaceutical-ը փոփոխել է CN202410502187.9 արտոնագրում նշված ֆերմենտը, և սուբստրատի կոնցենտրացիան կարող է հասնել 100 գ/լ-ի:
Ֆերմենտային ասիմետրիկ վերականգնումն ավելի լավ է համապատասխանում քիրալային ալկոհոլային միացությունների սինթեզի արդյունաբերական պահանջներին (4բ): Հետագա ուսումնասիրությունները կենտրոնացել են կատալիզատորների բարելավման կամ կետոնային ռեդուկտազների զտման և օպտիմալացման վրա, որոնք այստեղ մանրամասն չեն քննարկվի:
[2] Լիհի Դեյվիդ Կ., Ֆանգ Յ., Չան Քոլին և այլք: CGRP ընկալիչի անտագոնիստ ցիկլոհեպտապիրիդին ստանալու մեթոդ. ԱՄՆ 8669368B2 [P]: 11.03.2014:
[3] Ռուան Շիվեն, Յանգ Գոնգչաո, Չժան Վեյ և այլք։ Ռիմեգեպանտի և դրա միջանկյալ նյութերի սինթետիկ մեթոդներ. Չինաստան, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] Հե Լինգյուն, Չեն Բինհուեյ, Յու Յանգ։ Երկաթի կատալիզատորի և ռիմեքսամի միջանկյալ արգասիքի պատրաստման մեթոդ։ Չինաստան, 116768938A[P]։ 2023-09-19։
[5] Լին Վեյկանգ։ CGRP ընկալիչի անտագոնիստ Ռեմեգապանի ֆտորացված քիրալային մասի սինթեզի տեխնոլոգիայի նախնական ուսումնասիրություն՝ ասիմետրիկ կատալիտիկ ամինացման մեթոդով [J]։ Չժեցզյան քիմիական արդյունաբերություն, 2022, 53(8):13-18։
[6] Հե Լինգյուն, Չեն Բինհույ, Յու Յանգ։ Ռիմեքսամի միջանկյալ պատրաստման եղանակը՝ Չինաստան, 116640811A[P]: 2023-08-25.
[8] Մա Յուլեյ, Ջիաո Շյուեչենգ, Վան Զուջյան և այլք։ Հիմնական պոլիմերային միջանկյալ նյութերի բարձր արդյունավետ սինթեզ՝ օգտագործելով մոդիֆիկացված տրանսամինազ [J]։ Օրգանական գործընթացների հետազոտություն և զարգացում, 2022, 26(7):1971–1977։
[9] Դեյվիդ Կ. Լիհի, Յու Ֆան, Լոպա Վ. Դեսայ և այլք։ CGRP անտագոնիստների արդյունավետ և մասշտաբային էնանտիոսելեկտիվ սինթեզ [J]։ Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941։
Հրաժարում պատասխանատվությունից. Այս հոդվածը վերարտադրվել է Yaozhi.com կայքից: Պատկերների և տեքստի հեղինակային իրավունքը պատկանում է դրանց հեղինակներին: Այս վերարտադրությունը միայն տեղեկատվական նպատակներով է և չի արտացոլում այս հարթակի տեսակետները: Եթե ունեք որևէ հարց բովանդակության, հեղինակային իրավունքի կամ այլ հարցերի վերաբերյալ, խնդրում ենք հաղորդագրություն թողնել այս հարթակում, և մենք կանդրադառնանք դրան հնարավորինս շուտ:
Հեղինակային իրավունք © 2009-2026 YAOZH.COM: Բոլոր իրավունքները պաշտպանված են: Արդյունաբերության և տեղեկատվական տեխնոլոգիաների նախարարության գրանցման համարը՝ ICP10200070-3
Ինտերնետի միջոցով ավելացված արժեք ունեցող հեռահաղորդակցական ծառայությունների մատուցման լիցենզիայի համարը՝ YuB2-20120028: Ինտերնետի միջոցով դեղամիջոցների վերաբերյալ տեղեկատվություն տրամադրելու որակավորման վկայական՝ (Yu)-Commercial-2021-0017
Yaozhi կայքեր. Yaozhi.com | Yaozhi News | Յաոժիի դասախոսությունների դահլիճ | Yaozhi Media | Yaozhi Data | Ընկերության որակավորում | Կապ մեզ հետ
Հեղինակային իրավունք © 2009-2026 YAOZH.COM: Բոլոր իրավունքները պաշտպանված են: Արդյունաբերության և տեղեկատվական տեխնոլոգիաների նախարարության գրանցման համարը՝ ICP10200070-3
Հրապարակման ժամանակը. Հունվարի 23-2026